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Einen Fortschritt in der Therapie von primären ZNS-Lymphomen meldet ein Team deutscher Neurologen und Onkologen in der Fachzeitschrift „Annals of Neurology“.

Mehr als acht Jahre nachdem 65 Patienten mit einer speziellen Form der Chemotherapie behandelt wurden, sind anscheinend etwa ein Drittel aller Tumor-Patienten und etwa die Hälfte der unter 60jährigen geheilt. Durch Verzicht auf die bei dieser Tumorform übliche Strahlentherapie gelang es den Wissenschaftlern überdies, schwere geistige Beeinträchtigungen zu vermeiden, die als Langzeitfolgen einer kombinierten Therapie besonders gefürchtet sind. „Diese langjährige Tumorkontrolle ohne Einschränkung der Lebensqualität ist neu und bislang mit keiner anderen Therapieform erreicht worden“, so Studienleiter Professor Uwe Schlegel, Direktor des Knappschaftskrankenhauses/Klinik für Neurologie der Universität in Bochum. Noch vor 20 Jahren waren primäre ZNS-Lymphome mit einer Lebenserwartung von nur einem bis zwei Jahren verbunden. Unter einer Kombination aus Radio- und Chemotherapie verbesserte sich die Prognose seitdem erheblich verbessert. Mehrere Studien zeigten einen Zuwachs der Lebenserwartung auf durchschnittlich 25 bis 60 Monate. Doch dieser Fortschritt hatte einen hohen Preis: „Oft weisen Patienten nach einer Kombination von Strahlen- und Chemotherapie erhebliche geistige Leistungseinschränkungen auf, die im schlimmsten Falle zu vollkommener Pflegebedürftigkeit führen“, so Schlegel. Einen möglichen Ausweg aus dem Dilemma suchten Wissenschaftler von vier deutsche Zentren: Die Kollegen verzichteten zwischen 1995 und 2002 auf die Strahlentherapie und erprobten in einer Phase-II-Studie eine Kombination aus systemischer und intraventrikulärer Polychemotherapie (im Wesentlichen hochdosiertes Methotrexat und Cytarabin). Insgesamt 65 Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, die zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen 27 und 75 Jahre (im Mittel 62) alt waren, wurden behandelt. Außer der systemischen Chemotherapie erhielten sie zusätzlich über ein kleines Reservoir unter der Kopfhaut ihre Medikamente in die Ventrikel verabreicht. Diese Behandlung war nach Angaben der Forscher um Erstautorin Dr. Annika Jürgens erfolgreich: 21 der 65 Patienten (32 Prozent) sind nach rund acht Jahren noch am Leben, davon mehr als die Hälfte der unter 60-Jährigen (17 von 30). Seit fünf Jahren sind keine Patienten mehr gestorben, was laut „Deutscher Gesellschaft für Neurologie“ nahelegt, dass die Krankheit in diesen Fällen nicht nur gebremst, sondern die Patienten tatsächlich auch geheilt wurden. Darüber hinaus erfüllte sich die Hoffnung, dass die Therapie ohne intellektuelle Leistungseinbußen und mit guter Lebensqualität einhergeht. Dies konnte das Forscherteam durch mehrere neuropsychologische Tests dokumentieren. In fünf der sieben gemessenen Bereiche unterschieden sich die geistigen Leistungen der Studienteilnehmer Jahre nach der Therapie nicht mehr von der Allgemeinbevölkerung, was auch deshalb bemerkenswert ist, weil bei den meisten hier bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Defizite festgestellt worden waren. Während die Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie selbst bei jüngeren (unter 60 Jahren) Patienten etwa in einem Drittel aller Fälle zu erheblichen geistigen Einbußen führt, war dies bei keinem einzigen der 17 jüngeren Patienten in der aktuellen Studie der Fall. 72 Prozent der Patienten werteten ihre Lebensqualität mehr als acht Jahre nach der Diagnose als „gut“ oder „sehr gut“. Lediglich im sozialen Bereich hatte die Lebensqualität in dieser Zeit deutlich abgenommen, was aber auch bei gesunden Personen als Folge des normalen Alterungsprozesses häufig beobachtet wird. Insbesondere bei den älteren Patienten sehen die Neurologen und Onkologen noch reichlich Bedarf für Verbesserungen. Denn bei diesem Patienten waren die Ergebnisse der aktuellen Studie deutlich weniger überzeugend wie bei den jüngeren Patienten. „Außerdem“, warnt Schlegel: „handelt es sich um eine kleine Gruppe von Patienten und um eine sehr aufwändige Behandlung, die wegen des intraventrikulären Zugangs über ein Reservoir noch nicht allgemein akzeptiert ist.“ Daher sei eine große, deutschlandweite multizentrische Therapiestudie geplant.

Einige häufig verwendete Antikonvulsiva erhöhen möglicherweise bei Erst-Anwendern das Risiko für einen Suizid, Suizidversuche und einen gewaltsamen Tod, berichten US-Forscher im aktuellen „JAMA“. Ein erhöhtes Risiko fanden die Forscher um Dr. Elisabetta Patorno (Harvard Medical School) für Gabapentin, Lamotrigin, Oxcarbazepin und Tiagibin. Bezugs-Substanz war Topiramat. Eine vermehrte Suizid-Gefahr wurde auch für Valproat festgestellt.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hatte 2008 gefordert, Antikonvulsiva mit der Warnung zu versehen, dass sie die Häufigkeit von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten verdoppeln. Grundlage für diese allgemeine Warnung war eine Metaanalyse von fast 200 Studien. Diese Analyse war allerdings nicht groß genug, um zwischen den antikonvulsiven Substanzen zu differenzieren.

Die Maßnahme der FDA wurde außerdem als unverhältnismäßig kritisiert. So schrieb im Juli 2009 zum Beispiel die Berliner Neurologin Dr. Bettina Schmitz in einer Übersichtsarbeit zu dem Thema:

“Grundsätzlich ist eine erhöhte Vigilanz bezüglich der potenziell negativ-psychotropen Effekte von Antiepileptika zu begrüßen. Allerdings stellt sich bei einer ausschließlichen Warnung vor suizidalem Verhalten durch Antiepileptika auch die Frage der Verhältnismäßigkeit. Absolut betrachtet, sind die Risiken nach der Analyse der FDA mit 2,5 mehr suizidalen Patienten auf 1000 behandelte Patienten im Vergleich zu den Placebogruppen unter Berücksichtigung der hohen psychiatrischen Komorbidität bei Epilepsie aus klinisch epileptologischer Sicht wenig beeindruckend. In Anbetracht der komplexen Ursachen für suizidales Verhalten bei Epilepsiepatienten hätte man sich eine bilanzierte Nutzen-Risiko-Analyse vor der öffentlichen Warnung gewünscht. Man hätte gerne mehr über Risikofaktoren, psychiatrische Diagnosen, Begleitmedikation und Anfallsfrequenz erfahren. So ist bekannt, dass auch erfolgreiche Behandlungen bei Epilepsiepatienten suizidales Verhalten induzieren können, d. h., dass für eine ätiologische Zuordnung u. a. auch die Wirksamkeit eines Antiepileptikums berücksichtigt werden sollte. Die psychotropen Effekte der Antiepileptika sind außerdem, abhängig vom Wirkmechanismus, mit unterschiedlichen Risiken für verschiedene psychiatrische Störungen, insbesondere depressive Reaktionen verbunden. Eine Verallgemeinerung der psychiatrischen Risiken über alle Antikonvulsiva hinweg wird dieser Komplexität nicht gerecht.”

Patorno und ihre Kollegen haben für ihre JAMA-Arbeit nun Daten von 26 Studien mit fast 300 000 mindestens 15-jährigen Patienten ausgewertet, die zwischen Juli 2001 und Dezember 2006 erstmals ein Antikonvulsivum erhielten. Dabei stellten die Forscher einen Anstieg der Suizid-Handlungen innerhalb der ersten 14 Therapietage fest. Insgesamt gab es 827 suizidale Handlungen, darunter 801 Suizidversuche und 26 Suizide. 41 Patienten starben eines gewaltsamen Todes.

Für die einzelnen Antikonvulsiva errechneten Patorno und ihre Kollegen folgende prozentuale Risikoerhöhungen (in Relation zu Topiramat):

Gabapentin: 42

Lamotrigin: 84

Oxcarbazepin: 107

Tiagabin: 141

Valproat: 65.

Nach Ansicht vieler Epileptologen werfe die Studie aber – methodisch – bedingt eine Fragen auf. Ein Grund, eine notwendige antiepileptische Medikation abzusetzen, sei diese Studie auf keinen Fall. “Ich denke nicht, dass die Resultate der Studie das Verhalten der behandelnden Ärzte beeinflussen sollte”, sagt etwa Dr. Orrin Devinsky, Direktor des Epilepsiezentrums am „NYU Langone Medical Center.“ Antiepileptika würden primär bei Patienten verwendet, die ein ohnehin schon erhöhtes Risiko für Suizid-Handlungen hätten. Es stelle sich schon die Frage, „ob die Ergebnisse der Studie in weiteren Studien bestätigt werden können und ob sie klinisch wirklich relevant sind“. Nach Ansicht von Professor Ewald Horwath (University of Miami Miller School of Medicine) könnte die aktuelle Studie in die Irre führen, denn viele Patienten seien aufgrund bipolarer Störungen und Depressionen mit Antikonvulsiva behandelt worden. Eine andere Studie habe überdies ergeben, dass Antikonvulsiva bei Patienten mit diesen psychiatrischen Erkrankungen mit einer geringeren Suizid-Neigung einhergingen.

Links:

NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)

Informationszentrum Epilepsie

Laut  DGN gehen die Neurologen bei ihrer Nachwuchsförderung einen innovativen Weg: Heute startet die Internet-Community www.junge-neurologen.de, eine Kommunikationsplattform für die rund 2000 Assistenzärzte in Deutschland, die sich in der Weiterbildung zum Facharzt für Neurologie befinden. Zudem sei der Internetauftritt ein Info-Point für Studenten der Humanmedizin und andere junge Menschen in der Berufsorientierungsphase, teilt die Deutsche Gesllschaft für Neurologie mit. Denn auch der Neurologie gehe mit ihrer immer bedeutenderen Rolle in der medizinischen Versorgung der Nachwuchs aus. Junge Menschen mit Interesse für die Medizin erfahren auf der neuen Website, wie man zum Neurologen wird, wie Neurologen arbeiten und was sie beschäftigt. Betreiber der Website sind die Jungen Neurologen, die Nachwuchsorganisation der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und des Berufsverbands der Neurologen (BDN). Unterstützt wird das Projekt außerdem vom Berufsverband Deutscher Nervenärzte (BVDN).


„Exzellente Nachwuchskräfte für die Neurologie zu gewinnen, ist eine Schlüsselaufgabe der kommenden Jahre“, so der Oberarzt Dr. med. Martin Wolz aus Dresden, Sprecher der Jungen Neurologen. „Der Internetauftritt soll Einblicke in unser spannendes und äußerst innovatives Fach geben. Er soll beim Nachwuchs aber auch Hemmschwellen abbauen, die manchmal noch gegenüber der Medizin an unserem kompliziertesten Organ, dem Gehirn, bestehen. Durch unsere Online-Präsenz schaffen wir eine hohe Transparenz und erreichen so auch neue Köpfe.“ Auf www.junge-neurologen.de gibt es zum Beispiel einen Stellenmarkt für Assistenzärzte, Adressen von Praxen, die Famulaturen anbieten, Artikel über die Vereinbarkeit von Beruf und Familie und ein Diskussionsforum, in dem man den Jungen Neurologen Fragen stellen kann. Oder man meldet sich gleich für eine der drei Summer-Schools 2010 an, in denen renommierte Neurologen Einblicke in ihre Spezialgebiete geben. Geplant sind weitere Features wie eine Mediathek und Einheiten zur Online-Weiterbildung.


Die Website der Jungen Neurologen ist zudem ein zentraler Baustein der Kampagne „Deutschland behält die Nerven – Zukunft braucht Neurologen“, die im Sommer startet und mit der die Neurologen ihre Arbeit einem größeren Publikum vorstellen werden.

Patienten, bei denen eine verengte Halsschlagader mit einem Stent versorgt werden, haben ein deutlich größeres Risiko für ischämische Läsionen wie operierte Patienten. Ergeben hat das eine Subanalyse der vor wenigen Wochen im „Lancet“ publizierten „ICS“-Studie (The International Carotid Stenting Study).

Für die aktuelle Subanalyse wurden 231 Patienten der Studie vor und nach der Therapie kernspintomografisch untersucht. Nach Angaben der Autoren diagnostizierten sie bei 62 der 124 Patienten (50 Prozent) der Stent-Gruppe mindestens eine neue ischämische Läsion, in der Op-Gruppe dagegen nur bei 18 von 107 Patienten (17 Prozent). Spezielle Schutzmaßnahmen (protective devices) hätten den Stent-Patienten nichts genützt, berichten die Autoren im „Lancet Neurology“.

So betrug die Rate der Patienten mit neuen ischämischen Läsionen in einer Klinik, in der Schutzmaßnahmen getroffen wurden, 73 Prozent (37 von 51 Patienten). In einem klinischen Zentrum ohne Schutzmaßnahmen lag diese Rate bei 34 Prozent (25 von 73 Patienten).

Zur Erinnerung: Im Gegensatz zu der Ende Februar präsentierten nordamerikanischen Studie „CREST“ hatte die einen Tag vorher im „Lancet“ (online vorab) publizierte „ICSS“ ergeben, dass die Endarteriektomie der Stent-Implantation klar überlegen ist.

An „ICSS“ hatten 1713 Patienten mit symptomatischer Karotisstenose und einem Durchschnittsalter von 70 Jahren teilgenommen. Innerhalb von 120 Tagen vom Zeitpunkt der Randomisierung bekamen in der Stent-Gruppe 8,5 Prozent einen Schlaganfall oder Herzinfarkt oder starben. In der Op-Gruppe betrug diese Rate 5,2 Prozent. Ebenso deutlich war mit 7,4 versus 4 Prozent der Unterschied bei den 30-Tages-Werten.

Kein Jahr mehr soll es dauern, bis die orale Therapie eine wichtige Erweiterung der Behandlungsoptionen bei Multipler Sklerose darstellt. Drei Studien mit zwei Wirksubstanzen, die das „New England Journal of Medicine“ veröffentlichte, zeigen nach Ansicht von MS-Experten hoffnungsvolle Resultate. Die Professor Hans-Peter Hartung und Orhan Aktas vom Universitätsklinikum Düsseldorf haben für die „Deutsche Gesellschaft für Neurologie“ zu diesen neuen Therapieansätzen Stellung genommen:


„Die beiden neuen Substanzen Cladribin (Merck Serono) und Fingolimod/FTY 720 (Novartis) sind in oraler Form als Tablette verfügbar und konnten in großen Phase-III-Studien ihre Wirksamkeit unter Beweis stellen. Für beide gilt, dass sie über unterschiedliche Mechanismen die Zahl der im Körper zirkulierenden aktivierten Immunzellen (Lymphozyten) vermindern und dadurch die nachfolgende Entzündungsaktivität im Gehirn unterbinden.

Cladribin ist ein seit 20 Jahren bekanntes Medikament und bislang in parenteraler Form zur Behandlung der Haarzell-Leukämie zugelassen. Als Nukleosidanalogon blockiert es die DNA Synthese, wobei offenbar Lymphozyten besonders sensitiv sind.
Fingolimod ist der erste Vertreter der Klasse der Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren und war ursprünglich in der Transplantationsmedizin entwickelt worden. Diese Substanz wurde im Rahmen der an jeweils mehr als 1200 Patienten durchgeführten FREEDOMS- und der TRANSFORMS-Studie als tägliche Einmaldosis in zwei unterschiedlichen Dosierungen verabreicht und war in beiden Studien gut verträglich.

In großen, jeweils unabhängigen Phase-III-Studien zeigte sich sowohl für Cladribin (CLARITY-Studie) als auch für Fingolimod (FREEDOMS), dass beide Substanzen im Vergleich zu Plazebo die Zahl der Schübe vermindern und das Voranschreiten der Erkrankung verlangsamen. Für Fingolimod wurden die Ergebnisse einer weiteren Studie (TRANSFORMS-Studie) veröffentlicht, bei der die Substanz mit einem zugelassenen Standard-Präparat (intramuskuläres IFN-beta1a, Biogenidec) über 12 Monate verglichen wurde. Hier zeigte sich, dass oral als Tablette verabreichtes Fingolimod die Zahl der Schübe stärker senkt als die Standard-Therapie.
Bei der CLARITY-Studie (mehr als 1300 Teilnehmer) wurde Cladribin jeweils in 2 (niedrige Dosis) oder 4 (hohe Dosis) Zyklen im ersten Jahr und 2 Zyklen im zweiten Jahr für jeweils nur 4-5 Tage je Zyklus (Dauer: 4 Wochen) verabreicht. Bei insgesamt guter Verträglichkeit fanden sich unter der Cladribin-Behandlung häufiger Herpes-zoster-Infektionen, die erfolgreich antiviral behandelt werden konnten.

Als erwartete und vorübergehende Nebenwirkung trat eine Abnahme der Herzfrequenz bei der Erstgabe auf. Unter der höheren Dosierung wurden allerdings vereinzelte, ernstzunehmende, in 2 Fällen tödlich verlaufende Herpes-Infektionen beobachtet, sowie Makulaödeme (6 in der TRANSFORMS, 7 in der FREEDOMS Studie), die in der Mehrzahl der Fälle vollständig rückläufig waren. Unter beiden Substanzen traten vereinzelte Fälle von bösartigen Tumoren auf (CLARITY 4 in der Verumgruppe; TRANSFORMS und FREEDOMS 14 bzw. 11 in allen Gruppen, vorwiegend Hauttumore), ohne dass bisher eine eindeutige Beziehung zum Wirkmechanismus der Präparate festgestellt werden konnte. Diesen Sicherheitssignalen muss zweifellos im Rahmen eines Pharmakovigilanz-Programms nach Zulassung weiter nachgegangen werden. Auch die Frage des Einflusses von Cladribin auf die Fertilität wird näher zu klären sein.“

Fazit der beiden Düsseldorfer Neurologen:
„Es handelt sich um sehr vielversprechende Resultate aus großen Phase-III-Zulassungsstudien. Angesichts ihrer Wirksamkeit und ihrer Verfügbarkeit in Tablettenform sind Cladribin und Fingolimod eine willkommene Bereicherung der Möglichkeiten zur Behandlung der schubförmigen MS. Entsprechende Zulassungsanträge wurden bei den Gesundheitsbehörden in Europa und den USA gestellt. In diesen Verfahren werden die Sicherheitsdaten aus laufenden Folgeuntersuchungen berücksichtigt, um die Nutzen-Risikobewertung dieser neuen Therapieformen abschließend zu beurteilen. Zwar war für Cladribin ein im vergangenen Jahr gestellter Antrag auf Zulassung im November von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zurückgewiesen worden. Mit der erneuten Antragsstellung ist aber in nächster Zukunft zu rechnen.

Die Einführung der Präparate wird für Ende 2010 oder Anfang 2011 erwartet. Wie bei allen effektiv in das Immunsystem eingreifenden, in Entwicklung befindlichen Substanzen wird ein sorgfältiges Monitoring nach Zulassung erforderlich sein, um gegebenenfalls seltene, schwerwiegende Nebenwirkungen rechtzeitig zu erfassen und das Nutzen/Risiko-Verhältnis jeweils aktuell zu bestimmen.“